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Hay muchas causas potenciales de cáncer, desde la dieta y el medio ambiente hasta los traumatismos y las infecciones. Cuando se trata de genética, hay una mutación genética que los investigadores han relacionado con más del 20% de los cánceres de pulmón, el 40% de los cánceres colorrectales y el 90% de los cánceres de páncreas. El gen en cuestión, KRAS, es uno de los «oncogenes» más comunes, genes mutados que tienen el potencial de causar cáncer.
En la Universidad de Ciencias de la Salud de Arizona, los investigadores están utilizando una gran cantidad de datos para aprender más sobre esta mutación, sus variantes y cualquier factor asociado que pueda ayudarlos a tratar a los pacientes.
«Estamos utilizando grandes cantidades de datos para categorizar y perfilar a los pacientes, con y sin mutaciones de KRAS, con la esperanza de encontrar áreas donde los tratamientos actuales son efectivos o por qué ciertos tratamientos se están volviendo resistentes», dijo. Ritu Pandey, PhDprofesor asociado de investigación en el Departamento de Medicina Celular y Molecular deFacultad de Medicina – Tucson y director asociado de Bioinformática Clínica Traslacional en el Centro de Ciencias de la Salud de Informática Biomédica y Bioestadística de la Universidad de Arizona. «Cada paciente cuyo tratamiento se basa en su composición genética es un ejemplo perfecto de medicina de precisión».
¿Qué es una mutación KRAS?
La interacción entre genes, proteínas y receptores es esencial para el mantenimiento de la vida. Los genes contienen la receta para producir proteínas, que realizan la mayor parte del trabajo dentro de la célula. Estas proteínas se comunican con receptores para gestionar diferentes funciones.
Esta figura muestra las características de los tumores en pacientes con cáncer de colon con mutación KRAS. Cada columna es un paciente y la secuencia de genes comutados con KRAS.
En las células normales, el gen KRAS contiene instrucciones para producir una proteína llamada K-Ras, que actúa como un interruptor para regular el crecimiento y la proliferación celular. Cuando el gen KRAS muta, la proteína K-Ras se atasca en la posición «arriba», lo que hace que las células se multipliquen y, en algunos casos, el cáncer crezca.
La proteína K-Ras se ha considerado durante mucho tiempo un objetivo improbable para los fármacos porque su superficie rugosa da a las moléculas del fármaco poco a qué unirse para surtir efecto. En otras palabras, la molécula carece de sitios de unión al fármaco. Las mutaciones de la proteína K-Ras tienen varios tipos de mutaciones y no existe una solución universal para abordarlas, aunque ha habido avances recientes en esta área.
«Se ha producido un gran avance al encontrar un fármaco que puede atacar un tipo muy específico de mutación de KRAS llamada KRAS G12C, pero nadie sabe todavía qué hacer con todas las demás variantes», afirmó Pandey. «Aprender más sobre esas variaciones y encontrar soluciones para ellas está detrás de nuestra investigación actual».
Pandey y sus colegas clasifican los tumores de los pacientes en grupos basados en datos de ADN, ARN y proteínas para analizar y extraer información significativa de la información. Una investigación altamente refinada y detallada sobre KRAS sólo es posible gracias a los datos recopilados por la empresa de perfiles moleculares Caris Life Sciences. Los datos se recopilan de tumores de pacientes con cáncer en todo Estados Unidos, incluido el Banner – Centro médico de la Universidad de Tucson.
¿Cómo causan problemas las mutaciones de KRAS?
De la misma manera que una mutación de KRAS puede provocar cáncer, también puede provocarlo una mutación en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico, o EGFR. Esto provoca un defecto en la función de la proteína EGFR, lo que puede provocar un crecimiento celular excesivo.
En algunos casos, los tratamientos anti-EGFR pueden retardar o detener el crecimiento excesivo al bloquear la proteína EGFR, pero esto generalmente no funciona en personas que también tienen cáncer positivo para KRAS.
Ritu Pandey, PhD, se especializa en análisis de datos. Examina eventos moleculares mediante análisis computacional y traduce los datos en conocimientos que mejoran la comprensión de los objetivos terapéuticos.
«Una proteína K-Ras defectuosa mantiene activa la vía de señalización del EGFR, incluso cuando la proteína EGFR está inhibida», dijo Pandey.
Para ver esto, imaginemos una fábrica compleja donde las proteínas EGFR y K-Ras actúan como monitores de la línea de montaje. El EGFR es uno de los directivos cuyo trabajo es recibir señales del exterior de la fábrica y emitir órdenes para aumentar o disminuir la producción cuando sea necesario. K-Ras es el líder y trabaja en el terreno para derribar a algunos trabajadores.
EGFR y K-Ras suelen realizar sus funciones reguladoras juntas. Sin embargo, cuando ocurre una mutación de KRAS, el operador de K-Ras de repente decide decirles a sus trabajadores que ignoren las instrucciones previas del gerente de EGFR y aumenten la producción. Así es como el interruptor de encendido y apagado se atasca en la posición «encendido» y por qué los medicamentos que bloquean el EGFR son ineficaces cuando hay una mutación de KRAS.
Interferir con KRAS con esta terapia eficaz también es algo que la investigación de Pandey está explorando. Las células mutadas en KRAS tienden a mostrar diferencias en los resultados del tratamiento en diferentes tipos de tumores y en pacientes con el mismo tipo de tumor, incluso con el mismo subtipo de mutación en KRAS.
«Necesitamos aprender más sobre estos procesos para descubrir en qué punto de la línea de ensamblaje podemos encontrar un tratamiento y hacer una corrección o encontrar un mecanismo alternativo para atacar la célula», dijo. «Esto requiere volver a la profundidad de los datos genómicos y analizarlos para encontrar en algunos escenarios cualquier signo o signos que existan y cualquier cambio en el paisaje molecular. Puede estar acompañado de mutaciones u otros cambios transcripcionales en las células. «.
Soluciones para el cáncer KRAS y más allá
El trabajo de Pandey no es posible sin ella Nirav Bazirgandirector del Data Science Institute, director interino del Centro de Informática Biomédica y Bioestadística y presidente de Health Analytics Powerhouse, una iniciativa estratégica de Ciencias de la Salud de la UArizona.
Nirav Merchant, MS, lidera el liderazgo estratégico de UArizona Health Analytics Powerhouse. Esta iniciativa respalda múltiples proyectos de investigación al proteger los datos de la investigación y al mismo tiempo aprovechar los beneficios de las técnicas avanzadas de recopilación y análisis de datos.
«Tenemos muchas tecnologías que permiten la recopilación y el almacenamiento seguro de datos en la universidad. Este es un requisito previo para el tipo de investigación que Pandey está realizando», afirmó Merchant. «Es emocionante ver cómo nuestros esfuerzos han transformado un proyecto tan poderoso y potencialmente transformador».
Para aprovechar al máximo los datos, Pandey trabaja con oncólogos del UArizona Cancer Center, incluidos Aaron Scott, MD, codirector del Programa de Oncología Clínica y Traslacional y profesor asociado de la Facultad de Medicina de Tucson. Ayuda a analizar datos para encontrar información clínicamente relevante que merezca una mayor investigación.
«Sabemos que algunas personas con cáncer colorrectal con mutación KRAS tendrán una respuesta deficiente a la quimioterapia, pero en este momento no podemos predecir cuál de esos pacientes podría responder mejor que otros», afirmó. «Podremos refinar y regular diferentes tipos de mutaciones de KRAS junto con otros cambios celulares que pueden conducir a mejores o peores respuestas al tratamiento. En última instancia, esto podría conducir al desarrollo de mejores resultados para los pacientes con cáncer colorrectal. Un KRAS mutante .
Aaron Scott, MD, se especializa en cánceres del tracto gastrointestinal, incluidos cánceres de colon, esófago, estómago y páncreas. Sus intereses particulares están en el desarrollo de ensayos clínicos y la investigación de laboratorio para investigar nuevos medicamentos para mejorar los resultados.
Scott dice que este nivel de medicina de precisión será clave para descubrir respuestas a preguntas que han desconcertado a los oncólogos durante mucho tiempo.
«Comprender cómo difieren las mutaciones de KRAS, especialmente dependiendo de la ubicación del tumor primario en el colon, también será importante para comprender mejor la biología del cáncer y las estrategias de tratamiento futuras», añadió.
Durante décadas, las mutaciones de KRAS han desconcertado a los investigadores. La aplicación única de big data de Pandey podría revelar caminos hacia nuevos conocimientos, mejores tratamientos y planes de tratamiento más precisos. El marco tecnológico también se puede compartir en toda la universidad.
«Ha construido el andamiaje para mejorar nuestra comprensión de cómo se comportan los cánceres mutantes KRAS, lo que a su vez puede conducir a tratamientos más eficaces en el futuro», dijo Scott a Pandey. «La historia de la mutación KRAS es un ejemplo de cómo podemos utilizar la medicina de precisión para mejorar nuestra comprensión de la biología de los cánceres mutantes KRAS. El impacto potencial del desarrollo de este programa promete poder aplicar esta línea de investigación a otras biomarcadores de cáncer.
